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骨和關節——Werner 綜合征

  來源:影像園  作者:病理學 【復制分享】【討論-糾錯】【舉報
【定義】
Werner 綜合征(Werner syndrome,WS)為少見的常染色體隱性遺傳不穩定(geneticinstability)綜合征,由WRN 基因突變所致。患者可在10~30 歲發生早老性面容,同時發生腫瘤性和非腫瘤性疾病的危險性增加。可發生的腫瘤包括軟組織肉瘤、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤、腦膜瘤、造血系統腫瘤和骨肉瘤。最常見的死因為惡性腫瘤以及動脈粥樣硬化性心血管疾病。
【同義詞】
成人早老癥。
【發病率】
WS 的發病率在全球范圍內為1/22000 到1/106,不同國家發病率的不同與突變形式和近親繁殖均有關系。不確定的發病率是由于臨床表現變化多端和發生較晚所致,并導致無法做出全面的診斷。
【臨床特點】
和診斷標準
最恒定的臨床發現出現于10 歲以后,包括雙側白內障、類似于硬皮病的皮膚病、身材矮小、早老性白發病和脫發。由于近親繁殖,可導致兄弟姐妹中多人患病。次常見的臨床表現為糖尿病、性功能減退、骨質疏松癥、軟組織鈣化、早熟性動脈粥樣硬化性心血管疾病、嗓音異常、聲音嘶啞、扁平足。明確的診斷是建立在所有恒定臨床表現和至少2個次常見臨床表現的基礎上。24 小時尿透明質酸升高、纖維母細胞和外周血淋巴細胞的WRN 蛋白缺失以及8p 染色體上的WRN 基因突變,均對診斷有一定的作用。
臨床計分系統對于可能是WS 患者的診斷更為明確可靠,關于該計分系統和臨床診斷的更多資料可登錄Werner Syndrome 國際登記網站查詢:www.pathology.washington.edu/ research/werner/registry/diagnostic.html。
Werner 綜合征患者具有發生一種或多種腫瘤的高危性,表21.05左列中為該綜合征患者常發生的腫瘤,占WS 患者中已報道所有腫瘤的71%,右列中為較少發生的腫瘤,由于患者數量少,尚無法證實其與該綜合征的確切關系。本表中所列腫瘤總數為257,括號中所列數字為每個腫瘤所占百分比。
【腫瘤性疾病】
WS 患者具有發生肉瘤和上皮性腫瘤的高危性,但不同的腫瘤發生概率不同,下列腫瘤的發病率依次下降的順序為:軟組織肉瘤、甲狀腺癌、腦膜瘤、惡性黑色素瘤、惡性或癌前造血源性疾病和骨肉瘤。許多其他腫瘤在WS 患者中亦可見到,如成人多見的上皮性惡性腫瘤等,但尚不清楚其發病率是否超過一般人群。上述不同組織學類型的腫瘤與另2個RecQ 解旋酶缺陷綜合征(Bloom 綜合征和Rothmund-Thomson 綜合征)中所見到的類型盡管不完全相同,但有一定的重疊。WS 患者所發生腫瘤的以下幾個特征說明,RecQ 解旋酶缺陷綜合征具有遺傳性惡性腫瘤易感性:①患者發生腫瘤的年齡相對較早;②發生腫瘤的部位并非該類型腫瘤的多發部位(如髕骨的骨肉瘤);③所發生腫瘤為不常見的組織學亞型;④同時或相繼發生多種腫瘤。WS 患者腫瘤發病的危險是普通人群的30 倍,而肢體末端雀斑樣黑色素瘤的發病風險可升高1000 倍。
表 21.05Werner 綜合征中發生腫瘤的組織學改變
常見腫瘤(71%)不常見腫瘤(29%)軟組織肉瘤(15.5%)非黑色素瘤性皮膚癌(5.8%)惡性纖維組織細胞瘤平滑肌肉瘤纖維肉瘤惡性神經鞘瘤滑膜肉瘤橫紋肌肉瘤甲狀腺癌(14%)濾泡性癌乳頭狀癌間變性癌惡性黑色素瘤(12.6%)肢體末端lentigenous 黑色素瘤粘膜黑色素瘤腦膜瘤(11.1%)良性多發性/惡性造血源性腫瘤(11.1%)急性髓性白血病(M1-5)紅白血病(M6)巨核細胞白血病(M7)骨髓纖維化/骨髓發育不良再生障礙性貧血骨肉瘤(6.3%)肝膽系統癌(5.3%)肝細胞癌膽管細胞癌膽囊癌生殖泌尿系統腫瘤(4.8%)膀胱癌子宮/卵巢癌腎細胞癌前列腺癌精原細胞瘤胃腸道癌(4.3%)胃癌食管癌胰腺癌結腸癌乳腺癌(3.9%)口咽部癌(2.4%)
WS患者發生的軟組織肉瘤包括惡性纖維組織細胞瘤、惡性外周神經鞘瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤和滑膜肉瘤等。甲狀腺癌的3個組織學亞型(濾泡性、乳頭狀和間變性)在WS 患者中均可發生,其中以相對少見的濾泡性癌更為突出。目前尚未有WS 患者患甲狀腺髓樣癌的報道。惡性黑色素瘤幾乎均發生于手掌、足底(肢端雀斑樣黑色素瘤)以及鼻腔和食道黏膜,且為相對少見的亞型。WS 患者發生的造血源性腫瘤包括急性髓性白血病(M1-5)、紅白血病(M6)、巨細胞白血病(M7)、發生于骨髓發育不良的不典型白血病,骨髓發育不良(癌前病變)、骨髓纖維化以及再生障礙性貧血等,發生上述情況可能是由于骨髓細胞發生的遺傳損害逐漸積累的結果。
【遺傳學】
WS 為常染色體隱性遺傳病,WS 與Bloom 綜合征和Rothmund-Thomson 綜合征同為一組遺傳不穩定性/惡性腫瘤易感性綜合征,均由人RecQ 解旋酶蛋白缺失所致。
【基因結構和表達】
WRN 基因長165 kb,位于8p11-12,由35個外顯子構成,轉錄2個穩定的RNA,其中較短者(5.8 kb)廣泛表達于許多細胞、組織和器官。162kD的WRN 蛋白在正常個體和WRN 突變基因單拷貝雜合子攜帶者的細胞系和組織標本中,通過Western blot 分析很容易檢測到。但表達水平對于細胞類型或發育的影響尚未見報道。WRN 蛋白兼有解旋酶和核酸外切酶活性,可能在體細胞同源重組修復中起到重要的生理作用。
【突變】
WS為常染色體隱性遺傳病,因此患者WRN 的2個等位基因均發生突變,實際上所有已鑒定得到的WRN 患者均發生截斷開放讀框的突變,并可導致蛋白表達減少或丟失,進一步可通過突變特異性等位基因的鑒別和/或序列測定證實這一現象。突變分析對于在年輕患者中診斷WS 可提供有力的幫助,特別是臨床表型不完全而導致診斷有疑問的時候更是如此。
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