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骨和關節——多發性骨軟骨瘤

  來源:影像園  作者:病理學 【復制分享】【討論-糾錯】【舉報
【定義】
多發性骨軟骨瘤(multiple osteochondromas,MO)為常染色體顯性遺傳,具有遺傳異質性(genetically heterogeneous),由EXT 基因家族之一突變所致。
【同義詞】
EXT、骨干性軟骨發育不全、(多發性遺傳性)骨軟骨瘤病、多軟骨性外生骨疣、遺傳性多發性骨疣。
【發病率】
孤立性(散發性)骨軟骨瘤的發病率大約是MO 中骨軟骨瘤的6倍,MO 的發病率在普通人群中大約為1∶50 000,男性多見,男女之比為1.5∶1,在一定程度上是因為女性的不完全外顯所致。大約62%的多發性骨軟骨瘤患者有家族史。
【診斷標準】
多發性骨疣的診斷標準:放射影像學顯示至少2個鄰近長骨骨骺的骨軟骨瘤。有家族史或已證實有EXT 基因之一胚系突變的患者,即可診斷為MO。
【臨床特點】
骨軟骨瘤在10 歲以前逐漸增大,在青春期骺板關閉后停止生長。腫瘤可帶蒂也可為廣基,大小差異很大。大部分沒有癥狀,多位于軟骨性成骨的骨內,特別是長骨末端,尤以膝關節周圍顯著。骨軟骨瘤的數量在同一家族內部或不同家族之間差異很大,此外,大部分MO 患者由于骨重建(remodelling)缺陷可導致前臂畸形(尺骨縮短并伴有繼發性橈骨彎曲)(39%~60%)、肢體長度不平衡、膝內翻或外翻成角、踝部畸形和身高比例失調(37%~44%)。一直以來都以為上述這些情況由骨發育異常所致,直到后來有證據表明這是骨軟骨瘤的腫瘤性病變所致(第1章),而且MO 患者的這種生長延遲可能是由于增大的骨軟骨瘤的局部效應。另外,成角畸形的嚴重程度與廣基骨軟骨瘤的數量有關。
MO 最重要的并發癥是骨軟骨瘤的惡性變,大約發生在0.5%~3%的MO 患者,青春期后腫瘤生長、疼痛或成人瘤體軟骨帽>1cm,均提示惡變可能。MRI T2 加權像可很好地評估軟骨帽的大小。但到目前為止,對于MO患病個體的臨床監控還沒有一個可接受的指導原則。
其他并發癥包括骨和面部畸形、骨折、囊性變、關節炎(14%)和鄰近肌腱、神經(23%)、血管(11%)和脊索(<1%)的侵犯等。
【骨和軟組織腫瘤】
遺傳性骨軟骨瘤以及繼發性軟骨肉瘤,均與散發性病變具有相同的組織學改變,兩種形態的骨軟骨瘤均可見到,即被覆不規則軟骨的廣基型以及那些軟骨帽境界清楚的類型,94%的病例可繼發外周軟骨肉瘤。惡變為其他類型肉瘤者罕見,且多見于孤立性骨軟骨瘤病例中,以骨肉瘤和梭形細胞肉瘤為主,與軟骨肉瘤發生于軟骨帽不同,主要發生在骨軟骨瘤的莖部。一些MO 患者曾被報道發生其他肉瘤,如骨肉瘤和梭形細胞肉瘤(惡性纖維組織細胞瘤、纖維肉瘤),其表型與一般的骨肉瘤和梭形細胞肉瘤相同,更為罕見的是骨軟骨瘤惡變成為低級別軟骨肉瘤,進而去分化成為類似于纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤或骨肉瘤的高級別肉瘤,即一般的外周去分化軟骨肉瘤。MO 患者發生軟組織肉瘤者尚未見報道。
【遺傳學】
MO的細胞遺傳學研究已發現,2個不同的基因均可在疾病的發生中發揮作用,即EXT1和EXT2,分別位于8q24和11 p11-p12。此外,還存在與19p的連鎖,提示EXT 3的存在,但該位點沒有雜合性缺失,也未鑒定到任何基因。根據與EXT1和EXT2基因的同源性而鑒定得到EXTL1、EXTL2和EXTL3,3個新基因,但其與疾病的關系未見報道。
EXT1和EXT2基因均與鄰近基因缺失綜合征相關,8q24的缺失可導致Langer-Giedion綜合征(LGS or trichorhinophalangeal syndrome type Ⅱ,TRPS2,OMIM150230),除了多發性骨軟骨瘤外,還出現特征性的顱面部變形和智力障礙。LGS為TRPS1和8q24的EXT基因的功能拷貝丟失所致,前者編碼鋅指蛋白。Ⅰ型毛發、鼻、指(趾)綜合征(Trichorhinophalangeal綜合征,TRPS1,OMIM 190350)與LGS相似,但沒有多發性骨軟骨瘤。1p11.2-p12缺失的患者被證實發生Potocki-Shaffer綜合征,表現為頂骨孔增大和多發性骨軟骨瘤,有時可有顱面部骨發育障礙和智力障礙,該綜合征由EXT2缺失導致,亦有可能是ALX4缺失所致。
EXT1和EXT2基因均為廣泛表達,小鼠胚胎發育中,肢芽形成時可檢測到高水平的EXT1和EXT2 mRNA ,表達局限于生長板中增生之前或增生的軟骨細胞。exostosin-1(EXT1)和exostosin-2(EXT2)這兩種基因產物是位于內質網的Ⅱ型膜糖蛋白,可形成定位于高爾基體的異聚體,可催化肝硫酸(heparan sulphate,HS)的多聚物形成,肝硫酸蛋白多糖(heparan sulphate proteoglycans,HSPG)為纖維母細胞生長因子與其受體高親和性結合所必需的物質,因此可以假設EXT的突變可導致正常骺板的生長。
在44%~66%的MO家族中可檢測到EXT1基因改變,而EXT2基因的改變發生于27%的MO家族。MO患者EXT1和EXT2基因的胚系突變在白種人和亞洲人中已有廣泛研究,EXT1基因的突變或多或少隨機分布于前6個外顯子,而包含保守C端的后5個外顯子發生突變的概率要小得多。同樣,EXT2的大部分突變發生于第一個外顯子,但沒有突變熱點。大約80%的突變為無義突變、致框架漂移或剪接點突變,均可導致翻譯提前終止。大部分錯義突變尚可導致EXT蛋白功能缺陷。
野生型等位基因的缺失也已被證實,提示其為腫瘤抑制基因,但有限的基因型—表型相關性研究并未提供一致的結果。惡變的危險性在EXT1發生突變的患者中更高一些。
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